2月4日 世界癌症日｜不容忽视的“最强癌基因”KRAS

  世界癌症日是由国际抗癌联盟（UICC）于2000年发起的，活动时间定于每年的2月4日，旨在倡导新的方法促进各组织间的合作，加快癌症研究、预防及治疗等领域的进展，为人类造福。

癌症是全世界首要疾病死亡的主要原因，分子靶向治疗凭借其对恶性肿瘤杀伤的特异性和有效性,在治疗领域已经取得了很大的成功。这其中作为最常发生突变的致癌基因：Kras引起了广泛关注。

自1982年，Weinberg等实验室发现了Hras，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因( oncogene )，随后Kras和Nras也陆续被发现。

然而，近40年来仍然没有有效的Kras抑制剂被批准，这让大家普遍认为Kras癌蛋白是“不可成药”靶点，也被称为“最强癌基因”。2022年以来，多款国内外KRAS靶向药临床数据惊艳亮相，引发业界关注。KRAS迅速从“不可成药”靶点，有望逆袭成为热门靶点。

RAS编码一种小型GTPase膜结合蛋白，在多种细胞信号和功能中扮演“分子开关”的角色，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。该蛋白对二磷酸鸟苷（GDP）和三磷酸鸟苷（GTP）具有很强的亲和力，与GDP结合时为失活状态，与GTP结合时为激活状态。

当RAS处于激活状态时，它将激活下游信号通路，以控制正常细胞增殖（包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、RAS相关RAL蛋白、磷脂酶信号通路。

GTPase膜结合蛋白扮演“分子开关”

　当RAS基因发生突变时，Kras将持续保持与GTP结合的活化状态，并不断激活下游信号通路，进而引发不可控的细胞生长与增殖，增加癌细胞增殖，抑制癌细胞凋亡，改变癌细胞代谢和微环境，逃避免疫反应，增强癌细胞转移扩散，从而导致肿瘤形成。

RAS家族中的Nras，Hras和Kras突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，几乎覆盖了所有的癌症类型，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。

 　 其中，Kras是人类癌症中最常见的突变癌基因（占所有RAS突变的85％）¹，在许多癌症中已检测到Kras突变。Kras突变普遍存在于胰腺癌（95%）、CRC（40%）、NSCLC（25%），并且也存在于甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、全身性红斑狼疮、乳腺癌、肝癌等。

 　 根据存在的特定突变，Kras突变以单碱基错义突变为主，98%存在于密码子12（G12），密码子13（G13）或密码子61（Q61），最常见的7个突变热点为：G12C、G12S、G12R、G12V、G12D、G12A、G13D，这7种突变占到了所有突变的98.5％以上²,其中G12突变最常见³，约占所有Kras突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3-4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为Kras G12C突变。

  　检测Kras基因突变,对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治疗效果具有一定意义。

 　 Kras基因突变检测是目前医生了解大肠癌患者癌基因状况最直接、最有效的方法。临床研究表明，KRAS 基因突变状态与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药相关，直肠癌症患者中 KRAS 的突变与西妥昔单抗等药物的耐药性有关。

目前在欧美等发达国家，Kras基因检测已经成为结直肠癌患者内科治疗前的必备常规检查。根据检测结果决定是否使用 EGFR 靶向药物作为临床治疗措施。60%左右结直肠癌患者的Kras基因都是野生型的，如果都接受了Kras基因突变检测，通过个体化的综合治疗方案，在化疗基础上加靶向药物，有效率可以达到60%左右。所以，越早做Kras基因检查，患者获益越大。